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Drs
Julian R.E. Davis & Peter J. Trainer
Department of Endocrinology, Manchester Royal infirmary &
Department of Endocrinology, Christie Hospital,
Manchester, UK
Traduction
: Andrée Tixier-Vidal, UMR 7101 CNRS Université Pierre
et Marie Curie, Paris
Résumé
Les tumeurs hypophysaires sont bénignes mais causent des problèmes
importants à la fois par leurs effets compressifs sur les structures
cérébrales et par les syndromes d'excès ou de déficits
hormonaux qu'elles peuvent engendrer. La thérapie endocrinienne
est devenue de plus en plus efficace, avec le développement d'agonistes
de la dopamine et d'analogues de la somatostatine. Récemment des
antagonistes du récepteur de l'hormone de croissance ont été
développés par modification de la molécule de GH.
Il est vraisemblable que des avancées futures basées sur
notre compréhension de la biologie vont améliorer profondément
le traitement de ces tumeurs
Petites, bénignes
et quelquefois inquiétantes
Les tumeurs hypophysaires sont étonnement fréquentes-environ
20% d'entre nous vont développer un petit adénome dans l'hypophyse
au cours de notre vie. Chez la plupart elles ne seront pas détectées,
car elles sont généralement petites et ne sécrètent
pas d'excès significatif d'aucune hormone hypophysaire. Ces micro-adénomes
sont de plus en plus observés, incidemment, sur des tomodensitométries
cérébrales. Dans une certaine proportion d'individus, cependant,
les tumeurs hypophysaires secrètent une des six hormones hypophysaires
en quantités suffisamment importantes pour causer un syndrome clinique.
De nombreuses tumeurs ne secrètent pas beaucoup d'hormone fonctionnelle
mais certaines deviennent suffisamment grosses pour comprimer les nerfs
optiques dans leur chemin de
l'œil au cerveau ; elles érodent l' os environnant la glande ou
compriment le reste du tissus hypophysaire normal. Ces problèmes
cliniques- syndromes endocriniens, perte visuelle, migraines et hypopituitarisme-
sont tout à faits rares, mais ils causent de sérieuses difficultés
à leurs porteurs et peuvent causer la mort prématurée.
La biologie des tumeurs hypophysaires a largement évolué
depuis les 20 dernières années et il est maintenant normal
de considérer ces tumeurs en terme de leur type cellulaire d'origine.
Les mesures des niveaux d'hormone circulante et l'analyse immunocytochimique
d'échantillons de tumeurs ont permis de définir les catégories
de tumeurs non fonctionnelles et de tumeurs fonctionnelles qui le plus
souvent secrètent la prolactine, l'hormone de croissance ou l'
ACTH. Les syndromes cliniques respectifs de l'excès hormonal observé
avec les prolactinomes, l' acromégalie ou la maladie de Cushing
sont bien caractérisés et le diagnostic peut être
établi facilement dans la plupart des cas.
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Image
par résonance magnétique (tomodensitométrie)
d'un volumineux adénome hypophysaire. |
Chirurgiens et
rayons X
Un traitement évident pour une tumeur bénigne gênante
consiste à l'enlever. Atteindre l'hypophyse n'est pas facile et
les techniques chirurgicales nécessitent l'accès au sinus
sphénoïde à la base de la glande. La réussite
demande le retrait de la tumeur entière, située dans un
enfoncement profond inaccessible, sans endommager les structures normales.
Réduire la masse peut être suffisant pour les tumeurs non
fonctionnelles, mais les tumeurs endocrines sécrétantes
doivent être éliminées en totalité pour assurer
une guérison adéquate du syndrome clinique. Il n'est pas
surprenant que même dans les mains les plus expertes, le taux de
guérison endocrinienne est couramment de 80%-90% au mieux et peu
descendre à 40%. Les tumeurs hypophysaires croissent très
lentement sur plusieurs années, et la radiothérapie externe
travaille aussi lentement, tuant les cellules qui occasionnellement essaient
de se diviser. Ceci signifie que la radiothérapie est excellente
pour prévenir la croissance de restes hypophysaires après
une chirurgie partiellement réussie, mais ses effets sont lents
et l'amélioration de l'hypersécrétion hormonale peut
demander jusqu' à 12-15 ans.
Applications ultérieures
de la biologie
La thérapie endocrinienne des tumeurs hypophysaires a été
découverte au début des années 70, quand les scientifiques
de " Sandoz Pharmaceuticals " (maintenant " Novartis ")
ont découvert qu'une nouvelle drogue, le CB154, inhibait la sécrétion
de la prolactine. Cette drogue, maintenant connue sous le nom de "
bromocryptine " agit sur les récepteurs dopaminergiques D2
et était capable de normaliser le niveau de la prolactine chez
des patients porteurs de prolactinomes. De façon encore plus impressionnante
cette drogue induisait une rétraction dramatique du volume des
tumeurs, même des plus grosses, évitant ainsi le besoin de
chirurgie. Une série de drogues agonistes de la dopamine ont été
développées ultérieurement, telles que la cabergoline
et la quinagolide, et elles sont devenues les traitements préférés
pour les patients avec ce type de tumeur.
Avec les succès étonnants des agonistes dopaminergiques,
d'autres thérapies candidates ont été conçues.
La somatostatine est une hormone peptidique distribuée largement
dans le corps et impliquée dans la régulation de la sécrétion
de nombreuses hormones. Son potentiel pour le traitement des tumeurs secrétant
la GH a été reconnu très tôt mais son efficacité
était limitée par sa très courte demi-vie et l'absence
de spécificité pour GH. Pour surmonter ces problèmes
des analogues de la somatostatine ont été synthétisés
qui possèdent des demi-vies beaucoup plus longues et une spécificité
plus grande pour les récepteurs de la somatostatine ( st2 et st5)
concernés par la sécrétion de GH. Actuellement les
analogues de la somatostatine constituent le traitement principal des
tumeurs sécrétantes à GH et sont également
utilisés pour les rares tumeurs sécrétantes à
TSH. L' octréotide et le lanréotide contrôlent la
sécrétion de GH chez la majorité des patients acromégaliques
et dans une minorité des cas ils causent une certaine rétraction
de la tumeur.
Cependant, même avec les meilleurs traitements disponibles, la sécrétion
de GH ne peut pas être contrôlée chez une minorité
significative de patients. Pour résoudre ce problème une
nouvelle classe de drogues ont été développées
qui n'ont pas pour objectif de réduire le niveau de GH mais plutôt
d'inhiber l'action de la GH. Le Pegvisomant est une protéine recombinante
analogue de GH avec des substitutions d'acides aminés dans la région
du site de liaison au récepteur, de sorte que la dimérisation
du récepteur est empêchée et sa fonction bloquée.
Le peptide a été conjugué au polyéthylène
glycol afin de prolonger sa demi-vie jusqu'à 70 heures. Les études
chez des patients acromégaliques suggèrent qu'il est efficace
chez virtuellement tous les patients et on espère qu 'il obtiendra
une licence et sera plus largement disponible en 2003.
Thérapie
génique
Les thérapies endocriniennes seront certainement raffinées
dans les années à venir, mais il y a un intérêt
récent pour la possibilité d'utiliser la thérapie
génique pour traiter les tumeurs hypophysaires. La thérapie
génique signifie simplement le transfert de gènes in vivo
pour un bénéfice thérapeutique, et a été
utilisée jusqu'à présent pour tenter le traitement
de maladies fatales. Les applications actuelles incluent le remplacement
d'enzymes absentes ou défectueuses ou d'autres protéines,
ou bien l' introduction de gènes " suicides " dont la
protéine produite tue la cellule hôte. Cette dernière
approche peut offrir quelque promesse pour les tumeurs hypophysaires agressives
qui sont résistantes à toutes les thérapies standard.
Les promoteurs spécifiques de gènes hypophysaires peuvent
cibler des transgènes aux types cellulaires correspondants, et
des études pré-cliniques évaluent différents
virus " vecteurs " pour leur efficacité et leur sécurité.
Ces applications deviennent rapidement faisables et les conséquences
pour la sécurité étant mieux comprises, elles pourraient
bien modifier les stratégies thérapeutiques pour les maladies
hypophysaires dans l'avenir.
Cette
brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology
et peut être utilisée librement pour l'enseignement de la
neuroendocrinologie et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology et Société
de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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