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Prof.
Ashley Grossman
Department of Endocrinology
St. Barthomew's and the Royal London School of Medicine and Dentistry
Queen Mary and Westfield College, London
Traduction
: Hervé Lefebvre, INSERM U413, Rouen
Résumé
La maladie de Cushing est l'une des pathologies les plus fascinantes de
toute l'endocrinologie où une tumeur minuscule de l'hypophyse entraîne
l'apparition de toute une panoplie de symptômes, signes cliniques
et modifications de l'humeur et du comportement. Des travaux récents
ont commencé à identifier les évènements moléculaires
impliqués dans la sensibilité réduite des cellules
tumorales hypophysaires aux mécanismes physiologiques de régulation
et de contrôle du cycle cellulaire. Ils pourraient conduire in fine
à la mise au point de thérapies géniques spécifiques
Le
syndrome de Cushing
Il y a peu de situations en endocrinologie clinique plus spectaculaires
que les transformations frappantes de l'apparence physique et du comportement
associées au syndrome de Cushing. Le tronc prend un aspect empâté
et la graisse s'accumule dans l'abdomen alors que les muscles des bras
et des cuisses s'amincissent. Cette entité pathologique, décrite
pour la première fois à Boston en 1932 par le neurochirurgien
Harvey Cushing, est en fait la conséquence d'une exposition excessive
des différents tissus de l'organisme à une famille d'hormones
stéroïdes, les glucocorticoïdes. Ces hormones, en particulier
le cortisol, ont été initialement décrites en tant
que produit de sécrétion de la glande surrénale.
Pendant les années 1950, la mise en évidence de leur puissante
action anti-inflammatoire les a rapidement propulsées au rang d'agents
thérapeutiques incontournables dans la prise en charge de maladies
aussi différentes que la polyarthrite rhumatoïde et l'asthme.
Même aujourd'hui, la forme la plus fréquente de syndrome
de Cushing est celle qui résulte d'un traitement par des doses
supra-physiologiques de glucocorticoïdes de synthèse, qu'elles
soient administrées par voie orale, en spray pour la prise en charge
de l'asthme, ou même sous forme de pommades prescrites pour diverses
affections dermatologiques.
La
maladie de Cushing
La cause la plus fréquente de syndrome de Cushing chez un sujet
qui ne prend aucun traitement est la maladie de Cushing, affection qui
résulte d'une tumeur de la glande hypophyse. L'hypophyse est localisée
dans la boîte crânienne, en dessous du cerveau et en arrière
des globes oculaires. Malgré son faible volume, elle joue un rôle
physiologique majeur en contrôlant l'activité des glandes
endocrines périphériques. Au cours de la maladie de Cushing,
une tumeur de petite taille développée aux dépens
de l'hypophyse secrète des quantités excessives d'hormone
adrénocorticotrophique (ou corticotrophine, ACTH) qui viennent
sur-stimuler les glandes surrénales, ce qui entraîne ensuite
une augmentation de la taille de ces dernières et une sécrétion
exagérée de cortisol. Le rythme journalier normal de la
sécrétion de cortisol, qui génère des taux
sanguins élevés de cortisol à 8 heures du matin et
des taux très bas entre minuit et 2 heures du matin, est totalement
perturbé. Cette perturbation du rythme sécrétoire
du cortisol est d'ailleurs l'un des signes distinctifs de la maladie de
Cushing. En outre, l'action freinatrice des glucocorticoïdes sur
la sécrétion d'ACTH (rétrocontrôle) est réduite,
ce qui constitue une autre caractéristique de la maladie utilisée
à des fins diagnostiques.
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"Ces tumeurs sont presque toujours de type monoclonal...."
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La
maladie de Cushing enfin expliquée ?
En raison des modifications physiques spectaculaires qu'elle entraîne,
la maladie de Cushing est souvent dépistée alors que la
tumeur qui en est responsable n'atteint que quelques millimètres
de diamètre. Ces tumeurs sont presque toujours de type monoclonal,
ce qui signifie qu'elles résultent de la prolifération incontrôlée
d'une seule cellule anormale. L'évènement moléculaire
initial peut être une modification génétique ou une
mutation qui augmente la capacité de synthèse d'ACTH d'une
cellule unique par rapport aux cellules voisines. Avec le temps, les taux
élevés de cortisol, qui vont freiner les autres cellules
sécrétrices d'ACTH (encore appelées cellules corticotropes),
permettent à la cellule mutée d'acquérir sélectivement
un avantage en terme de croissance, ce qui favorise l'expansion monoclonale.
La mise au repos, voire l'atrophie des cellules environnantes avait d'ailleurs
été remarquée par les anatomopathologistes depuis
de nombreuses années. A l'inverse des tumeurs à potentiel
malin, qui résultent habituellement de l'apparition de mutations
successives, la petite taille des tumeurs hypophysaires caractéristiques
de la maladie de Cushing suggère qu'une ou deux anomalies moléculaires
au plus sont venues affecter la machinerie de contrôle du cycle
cellulaire. Un travail récent a commencé à préciser
la nature de ces anomalies intracellulaires. Une première approche
a consisté à étudier le rétrocontrôle
normal des cellules corticotropes par les glucocorticoïdes et a déjà
permis de formuler des hypothèses pertinentes sur les mécanismes
impliqués dans la diminution de la sensibilité des cellules
corticotropes au cortisol circulant. Dans quelques observations, la concentration
de récepteurs du cortisol présents dans les cellules corticotropes
serait anormalement réduite, ou le récepteur serait muté,
ce qui entraînerait une diminution de sa capacité à
freiner efficacement la sécrétion d'ACTH. Plus récemment,
d'autres études ont montré qu'une enzyme, dont le rôle
est d'inactiver le cortisol, pourrait être présente en quantité
excessive dans les cellules hypophysaires. Une telle observation signifierait
que les cellules corticotropes tumorales détecteraient moins de
cortisol dans leur milieu environnant et sécréteraient,
de ce fait, des quantités inappropriées d'ACTH.
Par ailleurs, des gènes habituellement impliqués dans la
régulation de la division cellulaire (gènes suppresseurs
de tumeur ou GST) pourraient être inactivés. Un groupe a
déjà montré que le GST connu sous le nom de p16 peut
être neutralisé par un processus biochimique appelé
méthylation. Dans d'autres études, un GST appelé
p27 produit une protéine qui est sous exprimée et rapidement
métabolisée dans les tumeurs sécrétrices d'ACTH.
Un gène distinct des GST, déjà connu comme oncogène,
pourrait éliminer sélectivement p27 des noyaux cellulaires
et permettre ainsi sa dégradation par un mécanisme "éboueur".
L'ensemble de ces travaux suggère que nous sommes maintenant très
proches de l'identification exhaustive des causes moléculaires
de la maladie de Cushing.
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Aspect
microscopique des tumeurs hypophysaires sécrétant
de l'hormone de croissance (photographie de gauche) ou de l'ACTH
(photographie de droite) marquées par un anticorps dirigé
contre la protéine dérivée du gène suppresseur
de tumeur p27 localisée dans le noyau cellulaire. La tumeur
sécrétrice d'hormone de croissance contient des quantités
détectables de protéines p27 dans le noyau cellulaire
(coloration marron). Dans les tumeurs sécrétrices
d'ACTH, seule la contre coloration bleue est visible dans les noyaux
des cellules.
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"Ces travaux suggère que nous sommes maintenant proches
de l'identification des causes de la maladie de Cushing"
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Ces
travaux sont-il réellement importants ?
Alors que la maladie de Cushing est rare, avec tout au plus un nouveau
cas par an pour 250 000 personnes, les glucocorticoïdes sont susceptibles
d'entraîner des maladies de façon beaucoup plus subtile.
Le lien supposé et souvent mentionné entre le stress et
les maladies pourrait être relayé en majeure partie par le
cortisol, ce qui permettrait notamment d'expliquer la corrélation
inverse entre le niveau social et la mortalité. Il a également
été suggéré que le stress intra-utérin
ou néonatal peut déterminer à long terme la réactivité
de la sécrétion de cortisol au stress, qui pourrait ensuite
être impliquée dans des pathologies courantes de l'âge
adulte. L'obésité, l'hypertension et l'hyperlipidémie,
dont l'incidence augmente régulièrement dans les pays développés,
pourraient ainsi résulter d'une sécrétion de glucocorticoïdes
trop tonique analogue à celle observée au cours de la maladie
de Cushing. Une meilleure compréhension de la physiopathologie
des rares tumeurs hypophysaires responsables de la maladie de Cushing
devrait donc améliorer notre vision globale de l'impact du stress
sur l'espérance de vie.
Cette
brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology
et peut être utilisée librement pour l'enseignement de la
neuroendocrinologie
et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology et Société
de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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