Professor
Joe Herbert
Department
of Physiology, Development & Neuroscience and Cambridge Centre for Brain Repair,
University of Cambridge, UK Traduction
et adaptation: Jacques Epelbaum, INSERM U894, Paris Résumé
Un
certain nombre de données sont en faveur de l'idée saisissante selon
laquelle la naissance de nouveaux neurones dans le cerveau adulte sous-tend d'une
certaine manière les dépressions majeures. Bien qu'il existe des
parallèles intrigants entre les facteurs qui régulent la neurogénèse
dans l'hippocampe et ceux qui prédisent la dépression ou sa guérison,
en l'état des données, il faut rester prudent même si le développement
de thérapies plus efficaces reste envisageable. La
genèse d'une idée
Dès l'an 2000, Jacobs et ses collègues
proposèrent dans le journal Molecular Pharmacology qu'une modification
de la neurogénèse (la naissance de nouveaux neurones) dans une région
particulière du cerveau adulte, l'hippocampe, pourrait sous-tendre soit
le déclenchement, soit la guérison des dépressions majeures.
Les dépressions, comme d'autres maladies mentales, ne sont diagnostiquées
que sur des symptômes, l'un d'entre eux étant la réponse au
traitement ! Le manque d'index diagnostic objectif, sans parler des causes toujours
obscures de ces maladies, est un obstacle presque insurmontable en clinique mais
également pour le développement de nouvelles stratégies préventives
ou thérapeutiques de ces maladies très répandues et aux effets
dévastateurs pour le patient comme pour son entourage. Ainsi, la suggestion
que la neurogénèse soit impliquée pourrait représenter
une nouvelle voie de recherches.  | | Neurogénèse
dans le gyrus dentelé. Les cellules jaunes sont des progéniteurs
en train de se diviser; les cellules vertes et bleues sont des neurones adultes
(matures) et immatures, respectivement. |
Comment
une telle idée a-t-elle émergée ? De nouveaux neurones sont
formés à partir de cellules progénitrices dans les couches
internes du gyrus dentelé, une sous-région de l'hippocampe. Cette
région tire son nom de sa forme qui rappelle celle du cheval marin et elle
est fortement impliquée dans l'apprentissage et la mémorisation.
Seule une moitié environ des nouveaux neurones survit mais ce sont ceux
qui réussissent à se connecter dans les réseaux neuronaux
préexistants chez l'individu adulte. Il est très important de noter
que la neurogénèse est très fragile. Le stress et l'augmentation
des corticoïdes la diminuent alors que l'exercice ou une hormone comme l'Insulin-like
Growth Factor 1 (IGF-1) et, de manière plus intrigante, certains antidépresseurs,
l'augmentent. L'hypothèse de Jacobs et ses collègues était
largement basée sur ces observations puisque une élévation
du cortisol et l'adversité sont des risques majeurs de dépression
alors que l'exercice et les antidépresseurs accélèrent le
rétablissement. Cependant, ces quatre facteurs affectent également
de nombreuses fonctions du cerveau et leurs actions ne se limitent pas au gyrus
dentelé.
Des
antidépresseurs
Quid des données expérimentales ?
Une observation majeure est que chez des souris invalidées pour le gène
du récepteur sérotoninergique 5-HT1A, la neurogénèse,
mais aussi le comportement, ne répond plus à la fluoxétine
("Prozac"), un antidépresseur de la classe des inhibiteurs de
recapture de la sérotonine. Parallèlement, une destruction ciblée
par la radioactivité des cellules progénitrices du gyrus abolit
également les effets comportementaux des inhibiteurs de recapture de la
sérotonine. Il reste cependant à montrer qu'une diminution de la
neurogénèse est un élément causal de la dépression
ou que cette augmentation de la neurogénèse sous l'effet des antidépresseurs
est essentielle à leur action. Bien que l'action pharmacologique de ces
drogues ne prenne que quelques heures, leurs effets cliniques ne s'observent que
trois à quatre semaines après le début du traitement. Or,
il faut environ 28 jours aux nouveaux neurones hippocampiques pour maturer et
établir leurs connexions. Est-ce la base de leur réponse thérapeutique
? En fait, la fluoxétine ne stimule la neurogénèse hippocampique
qu'au bout d'une quinzaine de jours. Ce délai de deux semaines reste aujourd'hui
encore mystérieux.
Existe-t-il
un " modèle " expérimental de dépression ? Il s'agit
là d'un véritable problème. Les expériences comportementales
les plus usuelles sont basées sur la mesure du " renoncement "
. L'animal est mis dans une situation inconfortable. Initialement, il tente d'y
échapper mais finalement, il abandonne. Ce comportement est qualifié
de "désespoir". Le temps que met l'animal à renoncer est
la variable mesurée. Les antidépresseurs l'augmentent. De nombreux
auteurs considèrent qu'ils induisent donc une "dépression"
en utilisant de telles méthodes puisqu'il existe une bonne corrélation
entre l'activité des antidépresseurs dans ces tests et en clinique.
Mais "antidépresseur" n'est pas une bonne définition d'un
agent pharmacologique comme la fluoxétine dont l'action est d'augmenter
la sérotonine au niveau des synapses. La sérotonine est très
largement distribuée dans de nombreuses régions du cerveau et influence
parallèlement de nombreuses fonctions neuroendocriniennes ou comportementales
sans rapport direct avec la dépression. En outre, une dépression
réactionnelle prend des semaines voire des mois pour se développer
alors que les tests chez les animaux ne durent que quelques heures. Enfin, pourquoi
se focaliser sur le désespoir ? Il ne s'agit que d'un des symptômes.
Il en existe d'autres comme l'adaptation ou l'apprentissage, tout aussi signifiants.
Il est donc possible que les tests basés sur la mesure du renoncement aient
atteints leurs limites ce qui expliquerait pourquoi aucun nouvel antidépresseur
n'a été développé depuis plusieurs décennies.
L'absence d'un "modèle" fiable de dépression est un handicap
majeur pour affirmer le lien éventuel entre neurogénèse et
dépression.
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...La
résolution des scanners actuels n'est pas suffisante pour détecter
des changements de neurogénèse pendant un épisode dépressif...
---------------------- Le
lien au cortisol
L'hippocampe est-elle impliquée dans la dépression
? La plupart des données sur le contrôle des émotions mettent
en avant d'autres régions cérébrales: l'amygdale et, chez
les primates, le cortex orbitofrontal. Des polymorphismes dans le gène
du transporteur de la sérotonine augmentent le risque de dépression
lié au stress chez l'Homme et altèrent les réponses en imagerie
de résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) dans ces deux régions.
L'hippocampe est impliquée dans l'apprentissage spatial et contextuel et
la mémoire épisodique chez l'homme. Des diminutions du volume hippocampique
ont été décrites lors des épisodes dépressifs
mais nul ne sait si elles les précèdent ou en sont les conséquences.
La résolution des scanners actuels n'est pas suffisante pour détecter
des changements de neurogénèse pendant un épisode dépressif,
et il n'existe évidemment pas de données post-mortem sur
pièce anatomique qui confirmeraient les corrélations attendues.
La mémoire est altérée dans la dépression et une "rumination"
excessive (répétition interne de pensées ou d'évènements
négatifs) est un facteur prédictif de déclenchement chez
les adolescents. L'hippocampe est hautement sensible au cortisol qui non seulement
diminue la neurogénèse mais sensibilise les neurones pyramidaux
à leur destruction. Le cortisol conforte également les souvenirs
négatifs et une augmentation persistante des taux de cette hormone est
un facteur de risque de dépression chez les adolescents comme chez les
femmes adultes. Des polymorphismes dans le gène du Brain Derived Neurotrophic
Factor (BDNF) sont également associés à un risque accru
de dépression. Le BDNF et son récepteur sont hautement exprimés
dans l'hippocampe et il augmente également la neurogénèse.
Alors,
La neurogénèse hippocampique est-elle une voie majeure de recherche
ou une fausse piste pour la thérapie des dépressions les plus graves?
A l'heure actuelle, une réponse de normand s'impose. Les parallèles
entre les nombreux facteurs qui régulent la neurogénèse hippocampique
et ceux qui prédisent la dépression ou sa guérison restent
vrais mais l'Etat de l'Art conduit à un scepticisme positif et un espoir
prudent. Après tout, dans les dépressions bipolaires, il s'agit
d'un tour sur le Grand-Huit pas en tricycle…
Cette
brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology et peut
être utilisée librement pour l'enseignement de la neuroendocrinologie
et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology
et Société de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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