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Stephen G Matthews
Département de Physiologie,
Faculté de Médecine
Université de Toronto, Canada
Traduction : Didier Vieau, Laboratoire de Neurosciences
et Physiologie Adaptatives, Equipe stress périnataux, Université
des Sciences et Technologies de Lille, France
Résumé
Des modifications de l'environnement fœtal ont des répercussions durant
la vie entière à la fois sur les fonctions endocrines et le comportement
de l'individu. Un stress maternel, via l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
(axe HHS ou corticotrope) et la production de glucocorticoïdes, peut provoquer
une augmentation des niveaux d'anxiété et de la réactivité
au stress chez la descendance. Qui plus est, chez l'animal, ces effets peuvent
se transmettre à la génération suivante. Le challenge consiste
dorénavant non seulement à identifier les mécanismes physiologiques,
cellulaires et moléculaires impliqués mais aussi et surtout à
découvrir des moyens thérapeutiques visant à contrecarrer
les effets délétères des stress prénataux chez l'homme,
soit par des stratégies préventives, ou à défaut curatives.
Retour aux origines…
L'expérience précoce (ou périnatale) influence le fonctionnement
endocrinien et le comportement d'un individu sa vie durant mais aussi ceux de
sa descendance. Cette association, bien que connue depuis de nombreuses années,
a été depuis largement étayée par des études
épidémiologiques menées chez l'homme qui ont permis d'établir
un lien entre un faible poids de naissance et le risque accru de développer
des pathologies chroniques comme le diabète et l'hypertension. Ces observations
ont conduit au concept de " programmation fœtale " qui stipule qu'être
bien portant ou bien de santé précaire pourrait découler
directement des conditions environnementales dans lesquelles le fœtus/ nouveau-né
s'est développé. Mais pourquoi avons-nous
cette capacité de " programmer " en quelque sorte notre descendance
? Chez l'homme, il a été suggéré qu'un petit poids
de naissance constitue un indice indirect de l'état de santé du
fœtus et est le reflet d'une disponibilité limitée en nutriments,
soit en raison d'une alimentation maternelle inappropriée ou bien d'une
altération fonctionnelle du placenta. Le fœtus, pour assurer au mieux sa
survie, va adapter son développement par anticipation et considérer
comme " normal " le milieu appauvri en nutriments dans lequel il baigne.
Néanmoins, si après la naissance l'alimentation est abondante, l'individu
se trouvera inadapté dans ce nouvel environnement et sera plus enclin à
développer des pathologies. Pour mieux comprendre ce phénomène,
prenons l'exemple d'une espèce animale en contact répété
avec de multiples prédateurs. Pour garantir au mieux la survie de son espèce,
la femelle gestante donnera naissance à des petits présentant un
niveau d'anxiété naturellement élevé ce qui, in fine,
les aidera à ne pas être tués facilement.
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| | Expression
du gène du récepteur aux glucocorticoïdes dans la corne d'Ammon
(CA) et le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, et dans l'amygdale (AMG) et
le noyau paraventriculaire (PVN) du cerveau fœtal de cobaye. |
Le
stress maternel
Des études menées chez l'homme indiquent
qu'une mère très anxieuse durant sa grossesse donnera plus fréquemment
naissance à des enfants hyperactifs et présentant des désordres
de l'attention. De tels désordres comportementaux ont été
également observés à partir d'études réalisées
chez l'animal, chez qui les mécanismes physiologiques ont pu être
étudiés. Dans de nombreuses espèces, le stress maternel durant
la gestation va conduire à l'émergence d'une descendance qui présentera
des désordres comportementaux et des dysfonctionnements de l'axe corticotrope
en réponse au stress. Néanmoins
les études réalisées chez l'animal présentent aussi
leurs limites, principalement en raison d'une trop grande diversité des
approches expérimentales réalisées par les différents
laboratoires. Par exemple, la durée, la nature et l'intensité du
stress ainsi que le moment de la gestation pendant lequel la mère y est
soumise ou encore l'âge et le sexe des descendants que l'on étudie,
sont autant de facteurs contribuant à l'hétérogénéité
des résultats obtenus. Des études réalisées récemment
ont montré que le moment durant lequel est appliqué le stress maternel
est critique tant sur les fonctions endocrines que sur le comportement du cobaye.
Des animaux mâles adultes issus de femelles exposées à un
stress psychologique de faible durée (48 heures) vers le 50ème jour
de gestation, dont la durée totale est d'environ 70 jours chez cette espèce,
présentent une anxiété et une activité de l'axe corticotrope
élevées et des taux plasmatiques de testostérone amoindris.
A l'inverse, un même stress appliqué dix jours plus tard n'a pas
les mêmes conséquences, et les descendants ne sont plus affectés
quant à leur niveau d'anxiété, leur taux de testostérone
et l'activité de leur axe HHS en conditions de base. Néanmoins,
l'axe corticotrope de ces animaux présente une activité exacerbée
en réponse à un stress. Il existe donc des " fenêtres
" temporelles pendant lesquelles le cerveau en développement est plus
particulièrement sensible au stress maternel ; à l'évidence
de telles fenêtres existent également chez l'Homme.
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" Il existe donc des "
fenêtres " temporelles pendant lesquelles le cerveau en développement
est plus particulièrement sensible au stress maternel… "
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Quel
est le signal maternel de programmation fœtale ?
Comment le stress et
l'anxiété maternels interfèrent-ils sur le développement
du fœtus ? Le stress maternel conduit à de nombreuses perturbations endocriniennes
de la mère, lesquelles peuvent affecter directement le fœtus ou indirectement
en modifiant l'activité placentaire. Plusieurs études très
élégantes, réalisées principalement chez le rat, ont
permis d'apporter de solides évidences quant au rôle capital joué
par les glucocorticoïdes maternels dans la programmation de l'axe corticotrope
de la descendance. Dans la plupart des espèces, les concentrations plasmatiques
de glucocorticoïdes maternels sont environ 10 fois plus élevées
que celles du fœtus. Bien que ces hormones soient requises pour assurer un bon
développement du fœtus, leur excès peut inhiber la croissance fœtale,
et donc entraîner une réduction du poids de naissance. Le fœtus est
en réalité protégé d'un excès de glucocorticoïdes
maternels par une enzyme inhibitrice qui est abondamment produite par le placenta.
Néanmoins, bien que celle-ci constitue une barrière efficace pour
réduire l'accès des glucocorticoïdes vers le fœtus, le stress
de la mère, via l'activation de son axe HHS, entraîne une surexposition
fœtale à ces hormones stéroïdes. Glucocorticoïdes
et accouchement prématuré
L'accouchement prématuré
concerne environ 10% des grossesses, bien que ce nombre soit en augmentation.
Le traitement de la mère par des glucocorticoïdes de synthèse
assure efficacement la maturation des bronches du fœtus, et diminue la mortalité
néonatale des bébés nés avant terme. De fait, ce traitement
est utilisé très fréquemment dans la gestion des accouchements
prématurés, et jusqu'à très récemment, les
femmes à risque étaient traitées par des doses répétées
de bétaméthasone (un glucocorticoïde de synthèse). Cependant,
à la différence des hormones naturelles, les glucocorticoïdes
de synthèse ne sont pas dégradés par l'enzyme placentaire
et peuvent donc parvenir jusqu'au fœtus. Bien que la cible à atteindre
soit pulmonaire, le cerveau du fœtus contient aussi un nombre très élevé
de récepteurs aux glucocorticoïdes, et ce particulièrement
dans des structures exerçant un rôle capital dans la régulation
du comportement et des fonctions endocrines. S'il semble clair que les glucocorticoïdes
constituent au moins en partie le signal de " programmation " du fœtus,
sont-ils pour autant responsables des effets à long terme ?
Des études
réalisées chez l'animal indiquent que des expositions uniques ou
répétées du fœtus aux glucocorticoïdes sont responsables
d'effets à long terme sur la fonction corticotrope, l'apprentissage et
l'activité de la descendance. En réalité, la plupart des
altérations observées sont assez semblables à celles qui
découlent d'un stress prénatal. Chez l'Homme, les données
sont beaucoup moins claires. Une étude comportementale rétrospective
a établi une corrélation entre le fait d'avoir été
exposé in utero au moins trois fois aux glucocorticoïdes synthétiques
et l'émergence de désordres comportementaux et de signes d'hyperactivité
chez l'enfant. A l'inverse, une autre étude réalisée à
partir d'adultes ayant été exposés in utero à une
dose unique de glucocorticoïdes synthétiques n'a rien révélé
de notable si ce n'est quelques signes subtils de résistance à l'action
de l'insuline. Bien que les bénéfices à court terme d'un
traitement par les glucocorticoïdes de synthèse soient indéniables
dans le cadre des accouchements prématurés, leurs conséquences
éventuelles à long terme, en particulier en cas d'expositions multiples,
ne doivent pas être négligées.
La
programmation fœtale est-elle transmissible ?
Est-il possible que les
expériences de notre grand-mère pendant sa grossesse puissent influencer
nos fonctions endocrines et notre comportement ? Des études récentes
réalisées chez l'animal tendraient à montrer que ce pourrait
être effectivement le cas. Chez le rat, une exposition prénatale
à des doses répétées de glucocorticoïdes de synthèse
entraîne une diminution du poids de naissance à la seconde génération,
celle-ci étant accompagnée d'une modification du niveau d'expression
de gènes hépatiques. Chez le cobaye, une exposition répétée
de glucocorticoïdes synthétiques se traduit en particulier par une
diminution du taux de glucocorticoïdes plasmatiques chez la seconde génération
de descendants. Ces observations amènent à se poser des questions
fascinantes. Existe-t-il une mémoire inter générationnelle…
et surtout comment se transmet-elle ?
Cette
brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology et peut
être utilisée librement pour l'enseignement de la neuroendocrinologie
et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology
et Société de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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