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Professor Julian Mercer
Division of Obesity and Metabolic
Health, Rowett Institute of Nutrition and Health
University of Aberdeen, UK Traduction
: Jacques Epelbaum, Centre de Psychiatrie & Neuroscience, UMR
894 Inserm-Université Paris Descartes, Paris France
Résumé
La
découverte de la leptine a révolutionné la recherche sur
l'obésité. Cependant, les applications thérapeutiques de
cette découverte restent relativement modestes même si des progrès
pourraient découler de traitements conjugués avec d'autres agents
médicamenteux ou des modifications comportementales. La découverte
récente du rôle de la leptine sur le développement du système
nerveux permet d'envisager des pistes thérapeutiques nouvelles basées
sur ce rôle inattendu.
L'insaisissable
lipostat
En 1994, le clonage du gène ob (pour obèse)
ou leptine (de leptos, mince en grec) révolutionna le milieu de
la recherche sur l'obésité. La leptine apparaissait comme la première
hormone adipocytaire du lipostat, un concept imaginé depuis longtemps par
les physiologistes comme système intrahypothalamique régulateur
des réserves de graisses corporelles, à partir de la reconnaissance
de produits synthétisés et libérés par les adipocytes.
Le potentiel thérapeutique de la découverte de la leptine était
clair puisque 1) l'absence de leptine, suite à la mutation du gène
ob chez la souris ob/ob, induisait une obésité massive
et 2) l'administration de leptine de synthèse à ces souris bloquait
leur prise alimentaire excessive et l'augmentation de leur poids corporel. Rapidement,
les récepteurs de la leptine furent visualisés dans les régions
hypothalamiques connues depuis le début du vingtième siècle
et depuis la description du syndrome adiposo-génital de Babinsky-Frohlich
pour participer à la régulation de la balance énergétique
(noyaux arqué, infundibulaire, ventromédian, dorsomédian,
paraventriculaire).
Actions
développementale et métabolique de la leptine dans la période
post-natale. Potentiel
thérapeutique: l'Homme n'est pas une souris !
La découverte
de rares cas de mutations induisant une perte de fonction du gène de la
leptine, analogues à celle des souris ob/ob, chez des sujets présentant
une obésité morbide précoce démontra l'importance
de l'hormone pour la régulation du poids corporel chez l'Homme. Pour ces
patients, le traitement par la leptine s'avère remarquablement efficace,
leur permettant de retrouver une vie normale.
Mais les espoirs initiaux pour
combattre l'épidémie d'obésité dans notre espèce
furent rapidement déçus lorsqu'on découvrit que les taux
circulants de leptine étaient élevés dans la plupart des
cas d'obésité; même si ces taux sont relativement variables
selon la composition en graisse ou l'index de masse corporelle (IMC). En revanche,
si pour l'immense majorité des patients obèses non-déficients
en leptine, les essais cliniques ne montrent pas d'effet significatif par rapport
au placebo (ou d'effet supplémentaire par rapport à un régime
hypocalorique) un espoir subsiste cependant dans des états de balance énergétique
négative, liés à une déficience relative pour l'hormone,
comme la lipodystrophie. Dans ce cas, un traitement substitutif avec de la leptine
exogène améliore le contrôle de la glycémie et la dyslipidémie.
Malgré
ce qu'on peut considérer aujourd'hui comme l'échec de la leptine
à remplir ses promesses initales (ou plutôt les espoirs mis en elle)
dans le traitement de l'obésité, il ne fait aucun doute que sa découverte
a revitalisée la recherche sur l'obésité en général.
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..."Un faisceau d'arguments suggère un rôle actif pour
la leptine dans le développement du cerveau"…
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Un
role neurodéveloppemental inattendu…
Le concept de programmation
développementale découle de l'observation que, pendant les phases
critiques du développement, les conditions environnementales influencent
durablement les fonctions physiologiques, métaboliques et comportementales
chez l'adulte. Le cerveau est particulièrement sensible à l'environnement
nutritionnel pendant les phases précoces de développement lorsque
les réseaux neuronaux se mettent en place. Un faisceau d'arguments suggère
un rôle actif de la leptine dans le câblage précoce des circuits
neuronaux intrahypothalamiques qui régulent la balance énergétique.
Les
récepteurs de la leptine sont très fortement exprimés dans
le cerveau des rongeurs dès la vie embryonnaire et on observe un pic de
leptine circulante, indépendant de la masse grasse, juste après
la naissance chez le rat et la souris. A cet âge précoce, ce pic
de leptine ne semble pas influencer le comportement alimentaire et les réponses
métaboliques, un rôle qui n'apparaît qu'à partir du
sevrage chez les rongeurs. En revanche, il semble jouer un rôle neurotrophe.
Les souris ob/ob, déficientes en leptine, présentent un cerveau
plus petit que leurs congénères sauvages et les projections neuronales
du noyau arqué vers le noyau paraventriculaire y sont très peu nombreuses.
Un traitement substitutif à la leptine des souris ob/ob, reproduisant
le pic de leptine précoce, permet le rétablissement des projections
entre noyau arqué et paraventriculaire et la récupération
du poids du cerveau; ce qui n'est pas observé si la leptine est administrée
au stade adulte. Parallèlement à l'effet sur les connexions neuronales
qui est également observé in vitro, le traitement précoce
à la leptine empêche les animaux de devenir obèse.
Perspective
Bien
trop souvent, les articles scientifiques dans la grande presse concluent que les
retombées thérapeutiques d'une découverte ne seront pas observées
avant une dizaine d'années. Quinze ans se sont écoulés depuis
que la leptine a quitté les paillasses des laboratoires pour le lit des
patients et ses nouveaux effets neurotropes suscitent l'espoir. On peut désormais
envisager des interventions en période néonatale pour une vie adulte
plus saine.
Cette
brève est produite par la British Society for Neuroendocrinology et peut
être utilisée librement pour l'enseignement de la neuroendocrinologie
et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology
et Société de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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