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Anthony
R Isles and Lawrence S Wilkinson
Neurobiology
and Developmental Genetics Programmes,
The Babraham Institute, Cambridge, UK
Traduction : Christian Andrès, INSERM U619,
Tours
Résumé
Les gènes soumis à empreinte génomique sont une catégorie
de gènes de mammifères récemment découverts,
dont certains sont impliqués dans le système neuroendocrinien.
Alors qu'il reste encore un grand travail à accomplir, il est déjà
certain que ces gènes vont apporter un éclairage nouveau
à la compréhension de la génétique du contrôle
neuroendocrinien. Elucider le lien entre les gènes soumis à
empreinte et le fonctionnement neuroendocrinien a des implications pour
la compréhension de la physiologie normale et de la pathologie,
et pourrait apporter un argument supplémentaire à la théorie
de la compétition des sexes dans l'évolution génique.
Les gènes soumis à empreinte génomique
: des exceptions à la règle
Plus nous avançons dans la compréhension des mécanismes
de la génétique moléculaire et plus celle-ci nous
parait complexe. Les lois que Mendel a décrites à partir
de ses expériences sur les petits pois ont certes jeté les
bases de la génétique moderne, mais de plus en plus souvent
nous trouvons des exceptions à ces règles. Parmi ces exceptions,
l'empreinte génomique est l'expression variable d'un gène
selon qu'il provient du père ou de la mère de l'individu
qui les porte. Normalement, les deux exemplaires d'un gène sont
exprimés, qu'il provienne du père ou de la mère.
Cependant pour les gènes soumis à empreinte génomique,
seul un exemplaire est exprimé, en raison d'une forme d'inactivation
moléculaire impliquant la méthylation de l'ADN. Pour certains
de ces gènes, c'est toujours l'exemplaire provenant du père
qui est inactivé, pour d'autres, c'est celui de la mère.
Actuellement, environ 40 de ces gènes sont connus, bien que l'on
estime leur nombre total de l'ordre de 100 à 200. En dépit
de leur faible nombre, ces gènes jouent un rôle physiologique
important, dans le développement et la croissance.
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Schéma
montrant les différences entre un gène normal (a)
et des gènes soumis à empreinte génomique (b,
c). La copie héritée de la mère (M)
et celle héritée du père (P) du gène
a sont également exprimées, alors que seule
la copie maternelle du gène soumis à empreinte b
est exprimée. L'inactivation génomique peut se produire
dans les deux sens, et inversement, seule la copie du gène
soumis à empreint du gène c, héritée
du père, est exprimée.
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L'empreinte
génomique et le système neuroendocrinien
Les gènes soumis à empreinte jouent un rôle important
dans le développement du cerveau et dans les comportements, et
le système neuroendocrien est une de leurs cibles importante. Ainsi,
deux syndromes classiques impliquant des gènes soumis à
empreinte génomique, le syndrome de Beckwith-Wiedeman et le syndrome
de Prader-Willi (PW), comprennent des atteintes neuroendocriniennes, avec
en particulier dans le syndrome de PW des atteintes sévères
multiples, dues à une insuffisance hypothalamique. Ce syndrome
comporte des troubles alimentaires, un gain de poids anormal, de la léthargie
et une série de troubles du comportement. Ces deux syndromes sont
dus à des anomalies affectant respectivement des régions
du chromosome 11 et du chromosome 15, contenant plusieurs gènes.
Dans l'état actuel de nos connaissances, il est encore difficile
d'attribuer à un gène particulier les anomalies neuroendocriniennes
décrites dans ces syndromes.
La
souris comme modèle : le chromosome 2
Des arguments plus précis pour confirmer le rôle des gènes
soumis à empreinte génomique dans le système neuroendocrinien
viennent de travaux effectués sur des souris. Une région
particulièrement intéressante est située sur le chromosome
2. Les premiers travaux étaient consacrés à des souris
comportant soit deux copies du chromosome 2 originaires du père
soit deux copies originaires de la mère, ce que l'on appelle une
disomie monoparentale. Le phénotype de ces animaux était
"opposé": ceux qui héritaient leurs gènes
du père étaient hyperactifs, ceux qui les héritaient
de la mère étaient hypoactifs et avaient des difficultés
à téter. Les deux types d'animaux mourraient quelques jours
après la naissance.
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...leurs petits ont pris moins de poids...
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Plus récemment,
on a précisé la nature des gènes impliqués
par des techniques d'invalidation génique et de manipulation moléculaire.
Deux gènes exprimés dans le cerveau ont été
identifiés. La fonction du premier, Nesp (Neuroendocrine Secretory
protein) n'est pas claire. Le second, Gnas, code la sous-unité
alpha d'une protéine Gs qui permet la transduction du signal de
nombreux neuromédiateurs, peptides et hormones vers l'intérieur
de la cellule. La version humaine de ce gène est aussi soumise
à empreinte et les mutations de ce gène entraînent
le syndrome d'ostéodystrophie héréditaire d'Albright.
Des mères dépourvues des gènes "
PEG "
Il est possible de produire des cellules embryonnaires de souris issus
de femelles (parthénogenèse) ou de mâles (andrénogenèse),
correspondant donc à des embryons uniparentaux. Des méthodes
de criblage systématique, utilisant l'hybridation soustractive
des ARN messagers provenant de tels embryons uniparentaux, ont révélé
de nouveaux gènes soumis à empreinte. Les gènes PEG
1 et 2 (Paternally Expressed Genes) sont exprimés dans tout le
cerveau, mais à des niveaux particulièrement élevés
dans l'hypothalamus. Des études d'invalidation on montré
qu'ils jouaient tous les deux un rôle important dans le comportement
maternel. Des souris femelles hétérozygotes, qui ont hérité
le gène invalidé PEG1 du père, sont incapables de
répondre à leurs petits et de les retrouver. Ces femelles
sont aussi incapables de construire un nid et de manger le placenta (placentophagie),
un comportement normal chez les mammifères au moment de la parturition.
L'invalidation de PEG3 a un effet similaire sur les capacités de
la mère à s'occuper de ses petits, mais a aussi un effet
sur la lactation. Non seulement ces femelles ont mis plus longtemps à
trouver la bonne position pour allaiter, mais leurs petits ont pris moins
de poids malgré un temps normal passé à téter.
L'étude histologique des femelles hétérozygotes,
qui avaient hérité du gène invalidé de leur
père, révéla une structure normale de la glande mammaire
mais un déficit en neurones à ocytocine dans l'hypothalamus.
Une diminution de cette hormone pourrait expliquer une baisse de la production
de lait, malgré une glande mammaire normale.
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Les gènes paternels tendent à favoriser l'accès
aux ressources pour l'individu...
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La bataille des sexes
Une théorie particulièrement attrayante, bien que non exclusive
d'autres hypothèses, est d'expliquer l'existence des gènes
soumis à empreinte par une compétition entre les gènes
des deux parents. Les gènes paternels tendent à favoriser
l'accès aux ressources pour l'individu qui les porte, alors que
les gènes d'origine maternelle produisent plutôt l'effet
inverse, celui de diminuer les besoins et de les répartir ainsi
équitablement entre les portées et entre les individus de
la portée. Il est possible que dans un cadre évolutif, le
système neuroendocrinien, avec son répertoire de comportements
et de réponses physiologiques capables d'intervenir directement
dans l'accès aux ressources, joue un rôle fondamental dans
cette " bataille des sexes ".
Cette brève est produite par la British Society
for Neuroendocrinology et peut être utilisée librement pour
l'enseignement de la neuroendocrinologie et la communication vers le public.
©British Society for Neuroendocrinology et Société
de Neuroendocrinologie pour la traduction.
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