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Paul
Pévet
Neurobiologie des Rythmes, UMR 7518 CNRS-Université L. Pasteur,
Strasbourg, France.
C'est en 1935
que Jacques Benoît démontra que la lumière était
capable de stimuler le développement testiculaire du canard et
qu'il développa le concept d'un axe photoneuroendocrine. Nous savons
maintenant que la glande pinéale, du moins chez les mammifères,
est un des éléments clefs de ce système photoneuroendocrine.
L'existence
de la glande pinéale (ou épiphyse) est connue chez l'homme
depuis l'antiquité et diverses fonctions lui ont été
assignées au cours des siècles dont la plus fameuse est,
selon Descartes, d'être le siège de l'âme. Ce n'est
qu'à la fin du XIXème siècle, suite à plusieurs
observations cliniques, qu'une action endocrine fut suggérée.
En 1898, Heubner décrivit le cas de jeunes enfants présentant
une puberté précoce, trouble qu'il associa à un hypopinéalisme
résultant d'une tumeur épiphysaire. Dès lors, la
pinéale fut perçue comme une glande endocrine exerçant
un effet inhibiteur sur l'axe reproducteur via la sécrétion
d'une hormone antigonadotrope. Par la suite, l'existence de relations
pinéale-activité sexuelle fut confirmée et jusque
dans les années 1970-1980, de nombreuses équipes cherchèrent
à identifier l'hormone antigonadotrope. Il faut rendre ici un hommage
particulier à Mme A. Mozskowska, du laboratoire de J. Benoît,
qui y consacra sa vie scientifique.
Des fractions peptidiques ou protéiques actives sur l'axe sexuel
furent isolées de divers extraits épiphysaires. Dans les
années 1970-1980 une série de publications présenta
la vasotocine comme l'hormone antigonadotrope de la glande pinéale.
J'ai pu infirmer ce résultat en démontrant que les activités
biologiques décrites s'expliquaient en fait par la présence
de vasopressine et d'oxytocine dans des fibres nerveuses originaires de
l'hypothalamus. Ce résultat est à la base des travaux actuels
sur le rôle des innervations peptidergiques dans la glande pinéale,
un axe de recherche important du laboratoire.
Au cours des années 60 il s'est avéré que des corrélations
épiphyso-gonadiques nettes ne pouvaient être mises en évidence
que dans des situations physiologiques particulières, notamment
celles induites par des manipulations de l'environnement. L'expérience
princeps qui a permis la compréhension du rôle exact de la
pinéale (18 ans plus tard) date des années 1964 (Czyba et
Girod en France) et 1965 (Reiter, USA). Chez le hamster doré, l'inhibition
sexuelle consécutive à l'exposition à l'obscurité
n'est plus observée après l'ablation de la pinéale.
Le résultat fut interprété en utilisant le concept
de l'époque : l'obscurité stimulerait la synthèse
par la pinéale d'une hormone antigonadotrope. Après pinéalectomie
l'inhibition sexuelle n'est pas observée car la source de l'hormone
antigonadotrope est tarie.
La mélatonine avait été isolée et caractérisée
en 1958. L'observation que la quantité de cette hormone était
plus importante la nuit que le jour permis de penser qu'à côté
d'hormones peptidiques, la mélatonine pouvait aussi être
une hormone antigonadotrope. Effectivement, une vingtaine d'années
plus tard (1976), un effet "antigonadotrope " de la mélatonine
a pu être mis en évidence, mais dans des conditions si particulières,
que le concept même d'hormone antigonadotrope a progressivement
été remis en question. En effet, d'une part la pinéalectomie
n'entraînait des effets observables que par rapport à des
réponses photopériodiques, et d'autre part, si la mélatonine
pouvait effectivement agir sur l'activité des gonades, ce n'était
que chez des espèces photopériodiques. Nous savons aujourd'hui
que le rôle de la pinéale est de permettre l'intégration
du message photopériodique, ce qui a été expérimentalement
démontré dans les années 1980-1983. La glande pinéale
est donc un des éléments de l'axe photoneuroendocrine qui,
avec une ou des horloges biologiques, divers noyaux hypothalamiques, la
pars tuberalis de l'adénohypophyse et probablement d'autres structures,
permet l'anticipation et l'adaptation des êtres vivants aux variations
journalières et saisonnières de l'environnement.
Les horloges biologiques sont le siège de manifestations rythmiques
qui persistent en situation d'isolement (prouvant ainsi leur nature endogène)
avec une période proche de 24 heures (horloge circadienne). Elles
sont entraînées à 24 heures précises par divers
synchroniseurs externes, en particulier le cycle jour-nuit. Les mécanismes
moléculaires impliqués dans la genèse des rythmes
commencent à être compris. Plusieurs gènes "
horloge " ont été identifiés (Clock, Per1,
Pe2r, Per3, Tim, Bma1l, Cry1, Cry2, etc.) que l'on retrouve d'ailleurs
dans tous les ordres du vivant). Ces gènes codent pour des protéines
facteurs de transcription formant deux boucles d'autorégulation,
l'une négative et l'autre positive, qui sont à la base de
l'oscillation circadienne. A partir de là, il nous faut savoir
et comprendre comment les mécanismes moléculaires peuvent
engendrer au sein d'une horloge multicellulaire un signal circadien unique,
comment les horloges distribuent ce signal circadien et comment celui-ci
est intégré et interprété aux divers niveaux
d'organisation de l'organisme. Il nous faut également déterminer
comment les horloges elles-mêmes sont synchronisées par les
divers facteurs de l'environnement et comprendre les mécanismes
cellulaires et moléculaires impliqués. Reste aussi à
déterminer comment, à partir du système circadien,
est construit et distribué le message photopériodique impliqué
dans le contrôle des fonctions saisonnières.
Chez les Mammifères, l'horloge circadienne est localisée
dans les noyaux suprachiasmatiques de l'hypothalamus. Le rôle des
fibres afférentes glutamatergiques, NPYergiques et 5-HTergiques
ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans
les mécanismes d'entraînement par les facteurs photiques
et non-photiques sont activement étudiés. Une fois construit,
le signal circadien est transmis à d'autres structures du cerveau
par la libération rythmique de différents neurotransmetteurs
(en particulier GABA et Vasopressine) au niveau des terminaisons nerveuses
efférentes. En ce qui concerne la pinéale, à partir
des noyaux suprachiasmatiques, les informations photiques sont transférées
par une voie polyneuronale se terminant par des fibres noradrénergiques
originaires des ganglions cervicaux supérieurs. Dans la glande
pinéale, le message nerveux se traduit en un message hormonal,
la sécrétion rythmique de mélatonine. La régulation
de cette sécrétion est très complexe tant au niveau
moléculaire que cellulaire. L'expression du rythme de mélatonine
dépend des noyaux suprachiasmatiques, mais la durée de cette
sécrétion nocturne est proportionnelle à la longueur
de la nuit. Ce sont les changements de la durée et de l'amplitude
de cette sécrétion qui permettent à l'organisme de
mesurer la photopériode. Ces variations saisonnières du
rythme de sécrétion nocturne de mélatonine dépendent,
pour partie, d'une régulation particulière par les neuropeptides
de l'enzyme finale de la synthèse de mélatonine, l'hydroxy-indole-O-methyltransférase.
La question du lieu de construction du message photopériodique
reste ouverte. L'horloge circadienne, dont l'activité elle-même
dépend de la photopériode, semble être impliquée
mais d'autres structures, comme les feuillets intergéniculés
latéraux du thalamus ou la pinéale elle-même, jouent
un rôle plus ou moins important selon les espèces. La façon
dont l'organisme interprète les variations du pic nocturne de mélatonine
fait toujours l'objet d'une recherche intense. L'hormone agit par l'intermédiaire
de récepteurs membranaires couplés à des protéines
G (mt1 et MT2 clonés à ce jour chez les Mammifères
; un autre type de récepteur MT3 a également été
cloné) et des récepteurs de la mélatonine sont présents
dans de nombreuses structures cérébrales et périphériques.
Il est à noter, qu'en fonction des espèces, il existe une
très grande variabilité dans le nombre et la nature des
structures cérébrales concernées. La pars tuberalis
de l'adénohypophyse, qui contient une forte densité de récepteurs,
est impliquée dans la régulation saisonnière de la
sécrétion de prolactine, alors que l'hypothalamus médio-basal
serait impliqué dans le contrôle saisonnier de la LH. En
fait, il apparaît que, pour assurer le contrôle photopériodique
d'une fonction saisonnière donnée, la mélatonine
doit agir simultanément sur plusieurs structures cérébrales.
Des récepteurs de la mélatonine sont aussi présents
dans les noyaux suprachiasmatiques de la plupart des espèces. Ceci
suggère un effet de rétrocontrôle de la mélatonine
et permet de penser que la mélatonine exogène est capable
d'agir sur le fonctionnement de l'horloge (propriété chronobiotique).
Expérimentalement, nous avons effectivement pu montrer que cette
hormone est capable d'entraîner l'activité locomotrice circadienne
de différents rongeurs et que cet effet est aussi dépendant
de la durée d'administration de l'hormone. La synthèse de
mélatonine est sous le contrôle des noyaux suprachiasmatiques.
Le rythme de sécrétion de mélatonine peut donc être
utilisé par l'horloge pour distribuer, par voie endocrine, son
message circadien. Toutes les structures qui contiennent des récepteurs
de la mélatonine, dans le système nerveux central et à
la périphérie, sont donc potentiellement des structures
cibles, nécessaires à l'organisation circadienne de diverses
fonctions. La sécrétion nocturne de mélatonine, de
par son expression rythmique, apporte donc un message à la fois
saisonnier et circadien qui permet à l'organisme de s'organiser
temporellement.
Paul Pevet - 2001
[Programme
colloque Spa]
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