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Le stress
prénatal altère la plasticité cérébrale
chez le rat mâle adulte
Jérôme Mairesse
Le maintien de la vie d'un
organisme requiert un ensemble d'adaptations pour faire face aux contraintes
environnementales. Une adaptation adéquate nécessite ainsi
une certaine " plasticité neuro-comportementale ". En
effet, la réponse à une variation de l'environnement induit
différentes modifications physiologiques et comportementales, telles
que par exemple, la libération accrue de glucocorticoïdes,
d'adrénaline, une réaction de fuite, d'attaque, dont le
but est le retour à l'homéostasie. Ces modifications transitoires
peuvent correspondre à la notion d'allostasie (" stabilité
à travers le changement "). Dans ce cadre, l'axe corticotrope
occupe une position centrale parmi les systèmes neuroendocriniens
impliqués dans cette " plasticité neuro-comportementale
". Cependant, un dysfonctionnement de cet axe du stress, observé
généralement lorsque le stimulus est chronique ou d'intensité
trop élevé, peut provoquer la survenue de différents
symptômes classiquement observés dans les pathologies anxieuses
et dépressives.
Le modèle de stress prénatal (SP) par contention de la mère
gestante chez le rat, étudié par l'équipe de S. Maccari,
reproduit un grand nombre de ces symptômes tant au point de vue
comportemental que neurobiologique. Ainsi, l'objectif majeur de cette
thèse concerne les perturbations de la plasticité cérébrale
et ses conséquences chez le rat adulte stressé prénatalement.
Dans un 1er chapitre, nous avons montré que suite à une
exposition au bras ouvert (BO) du labyrinthe en croix surélevé,
les rats SP et contrôles ont une activation neuronale différentielle
-évaluée par l'expression de la protéine Fos- dans
des régions cérébrales qui contrôlent l'axe
corticotrope et les comportements de type anxieux. En effet, la prolongation
de la sécrétion de corticostérone suite à
l'exposition dans le BO, chez les rats SP, traduit une altération
des mécanismes de rétrocontrôle de l'axe corticotrope.
En effet, au niveau cérébral, les rats SP présentent
une non-activation de l'hippocampe et du locus coeruleus, deux structures
interconnectées et contrôlant étroitement l'axe corticotrope.
De plus, en corrélant le comportement et l'expression de la protéine
Fos dans certaines structures limbiques (hippocampe, amygdale, cortex
préfrontal), suite à l'exposition au BO (fortement anxiogène)
ou au bras fermé (faiblement anxiogène), nous montrons une
corrélation négative entre la réactivité comportementale
et l'activation de ces régions limbiques chez le rat SP : lorsque
la situation est très anxiogène, les rats SP ont une réactivité
comportementale diminuée et une activation accrue des régions
limbiques. Cette corrélation peut être considérée
comme un exemple de plasticité neuro-comportementale chez le rat,
qui serait altérée par le SP.
Afin de d'évaluer plus précisément cette plasticité,
nous avons étudié dans le 2ème chapitre, la neurogénèse
et certains facteurs la régulant, comme le BDNF et les récepteurs
métabotropiques au glutamate (mGluRs). Cette étude s'est
focalisée sur l'hippocampe dorsal (mémorisation) et l'hippocampe
ventral (contrôle de l'anxiété) et a été
réalisée chez des rats mâles et femelles SP et contrôles.
Les résultats obtenus soutiennent que seuls les rats SP mâles
présentent une diminution de la neurogénèse hippocampique
tant au niveau dorsal que ventral qui est associée à une
augmentation, probablement compensatoire, de l'expression du BDNF hippocampique.
De plus, le SP induit une diminution de l'expression et de l'activité
des mGluRs, surtout ceux groupe I (impliqués dans la neurogénèse
et le contrôle de l'anxiété). Enfin, il apparaît
qu'une diminution de l'activité intracellulaire couplée
à l'activation des mGluR I (hydrolyse du PIP3) intéresse
surtout l'hippocampe ventral des rats SP mâles.
Le 3ème et dernier chapitre décrit les effets d'un traitement
chronique par l'agomélatine, nouvel antidépresseur ciblant
les systèmes sérotoninergiques et mélatoninergiques,
sur le comportement de type anxieux et la neurogénèse hippocampique
chez les rats SP mâles. Après une administration de l'agomélatine
pendant 6 semaines, les rats SP ont un niveau d'anxiété
réduit, une augmentation de la neurogénèse (hippocampe
ventral), une expression de BDNF similaire à celle observée
chez les rats contrôles-véhicule et une augmentation de l'expression
des mGluR de type I. Ces effets de l'agomélatine contrecarrent
les altérations comportementales et hippocampiques déclenchées
par le SP.
En conclusion, les rats SP présentent une altération des
mécanismes de rétrocontrôle de l'axe corticotrope
dont la conséquence comportementale immédiate est une plus
grande " anxiété " en réponse au stress.
Sur le plan neurobiologique, ces modifications se traduisent par une diminution
dans l'activation de régions limbiques et du locus coeruleus et
au niveau hippocampique par une diminution de la neurogénèse,
de l'activité et de l'expression des mGluRs, ainsi que par une
augmentation de l'expression du BDNF tentant peut être de compenser
la diminution de neurogénèse. Ces modifications observées
uniquement chez les rats SP mâles touchent particulièrement
la région ventrale de l'hippocampe. Le rétablissement de
cette " plasticité neuro-comportementale " par un traitement
chronique avec des antidépresseurs supporte le modèle du
stress prénatal chez le rat comme un paradigme des symptômes
caractéristiques des troubles sévères de l'humeur
comme les dépressions ou les troubles anxieux.
Présentée le 25 Septembre 2006
Laboratoire où a été préparée la
thèse :
Laboratoire de Stress Périnatal (Pr Stefania Maccari, LNC (Neurosciences),
Bat SN41, Université de Lille 1, 59665 Villeneuve d’Ascq)
Nom du directeur de thèse: Dr Odile Viltart
[Thèse
en neuroendocrinologie - sommaire]
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